Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Санофі Вінтроп Індастріа, Франція

Міжнародна непатентована назва: Valproic acid

АТ код: N03AG01

Форма випуску: Таблетки, вкриті оболонкою, кишковорозчинні по 300 мг № 100 (10х10) у блістерах

Діючі речовини: 1 таблетка містить вальпроату натрію 300 мг

Допоміжні речовини: Повідон (К 90), кальцію силікат, тальк, магнію стеарат; оболонка: метакрилатний сополімер (тип А), тальк, опаспрі білий типу К1-7000 (містить титану діоксид (Е 171) і гідроксипропілцелюлозу), діетилфталат, целюлози ацетилфталат.

Фармакотерапевтична група: Протисудомні засоби

Показання: Як монотерапія:
- первинної генералізованої епілепсії: клоніко-тонічних нападів з міоклонічними судомами або без них, абсансів, міоклонічних нападів, комбінованих тоніко-клонічних нападів та абсансів;
- доброякісної парціальної епілепсії, зокрема роландичної епілепсії.
Як монотерапія або у комбінації з іншими протиепілептичними препаратами:
- вторинній генералізованій епілепсії;
- простих або складних парціальних епілептичних нападах.
Якщо монотерапія не є достатньо ефективною, показане комбіноване застосування препарату Депакін Ентерік 300 з іншим протисудомним препаратом.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 3 роки

Номер реєстраційного посвідчення: UA/2598/02/01



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

 

ДЕПАКІН  ЕНТЕРІК 300

(DEPAKINEÒ ENTERIC 300)

                                                                    

Склад:

діюча речовина: вальпроат натрію;

1 таблетка містить вальпроату натрію  300 мг;

допоміжні речовини: повідон (К 90), кальцію силікат, тальк, магнію стеарат; оболонка: метакрилатний сополімер (тип А), тальк, опаспрі білий типу К1-7000 (містить титану діоксид (Е 171) і гідроксипропілцелюлозу), діетилфталат, целюлози ацетилфталат.

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті оболонкою, кишковорозчинні.

 

Фармакотерапевтична група. Протиепілептичні препарати. Код АТС N03A G01.

 

Клінічні характеристики.

Показання.  

Як монотерапія:

-   первинної генералізованої епілепсії: клоніко-тонічних нападів з міоклонічними судомами або без них, абсансів, міоклонічних нападів, комбінованих тоніко-клонічних нападів та абсансів;

-   доброякісної парціальної епілепсії, зокрема роландичної епілепсії.

Як монотерапія  або у комбінації з іншими протиепілептичними препаратами:

- вторинній генералізованій епілепсії;

- простих або складних парціальних епілептичних нападах.

Якщо монотерапія не є достатньо ефективною, показане комбіноване застосування препарату Депакін Ентерік 300 з іншим протисудомним препаратом.

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до вальпроату, дивальпроату, вальпроміду або до будь-якого з компонентів лікарського засобу в анамнезі.

Гострий гепатит.

Хронічний гепатит.

Випадки тяжкого гепатиту в індивідуальному або сімейному анамнезі пацієнта, особливо спричинені лікарськими препаратами.

Печінкова порфірія.

Комбінація з мефлохіном і екстрактом звіробою (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

 

Спосіб застосування та дози.  

Рекомендована середня добова доза вальпроату натрію становить 20-30 мг/кг для дітей та дорослих. Добові дози понад 35 мг/кг для дітей та 30 мг/кг для дорослих дуже рідко є необхідними при монотерапії препаратом.

Терапевтичний ефект, як правило, спостерігається, коли концентрація препарату у плазмі крові досягає 40-100 мг/л (278-694 мкмоль/л).

Дозу слід зменшити, якщо концентрації препарату у плазмі крові залишаються вище 200 мг/л (1388 ммоль/л). Рівень препарату у плазмі також рекомендується визначати при застосуванні дози 50 мг/кг на добу або вище.

Зразки крові для визначення концентрації вальпроєвої кислоти бажано брати вранці перед прийманням першої дози препарату.

Монотерапія першої лінії.

Незалежно від віку пацієнта лікування вальпроатом натрію слід розпочинати поступово: початкова добова доза повинна становити приблизно 10 мг/кг з подальшим підвищенням на  5 мг/кг кожні 2-3 дні, щоб досягти оптимальної дози впродовж приблизно 1 тижня.

Комбінація з іншими протиепілептичними засобами.

Дозу вальпроату титрують поступово, впродовж, приблизно, 2 тижнів до досягнення оптимальної дози, яка, як правило, є аналогічною дозі, що застосовується при монотерапії, або дещо вищою. Тому застосовують початкову дозу 10 мг/кг, яку поступово збільшують на 5 мг/кг кожні 2-3 дні.

При додаванні вальпроату до лікувальної схеми дози інших протиепілептичних засобів слід зменшити принаймні на чверть з двох причин: внаслідок індукції ферментів ці препарати збільшують швидкість метаболізму, а, отже, і кліренс вальпроєвої кислоти, а також через те, що вальпроєва кислота уповільнює метаболізм інших протиепілептичних засобів.

Заміна інших протиепілептичних засобів вальпроатом натрію або заміна вальпроату натрію іншими протиепілептичними засобами.

Якщо планується замінити протиепілептичний препарат, що застосовувався раніше, на вальпроат, то попередній засіб слід відміняти поступово. Така заміна повинна здійснюватися впродовж 2-4 тижнів, але тривалість періоду, коли йде заміна, збільшується у випадку, якщо пацієнт вже давно хворіє на епілепсію, епілептичні напади належним чином не контролюються або попередня терапія проводилася впродовж тривалого періоду часу чи схема лікування включала фенобарбітал, примідон та/або фенітоїн.

Початкова доза вальпроату натрію становить 5 мг/кг з подальшим підвищенням на 5 мг/кг кожні 4-5 днів, щоб досягти оптимальної дози впродовж приблизно 2-3 тижнів.

Якщо здійснюють заміну вальпроату натрію іншим протиепілептичним засобом, то перехід слід здійснювати шляхом поступового зменшення дози одного препарату та поступового збільшення дози іншого. Добові дози зменшують поступово на 5-10 мг/кг/на добу кожні 2-3 дні.

Добову дозу препарату розподіляють на 3-4 прийоми.

Пацієнти із добре контрольованою епілепсією можуть приймати препарат одноразово у добовій дозі від 20 до 30 мг/кг.

Препарат бажано приймати під час вживання їжі, таблетки необхідно ковтати цілими.

Якщо лікування вальпроатом натрію необхідно тимчасово призупинити, добову дозу слід знижувати поступово на 5-10 мг/кг/на добу кожні 2-3 дні.

Пацієнти з нирковою недостатністю.  Може знадобитися зниження дози через збільшення концентрації вальпроєвої кислоти у крові. Це збільшення викликане зниженням концентрації альбуміну у плазмі крові та ниркової екскреції незв’язаних метаболітів, що обов’язково слід враховувати та відповідним чином зменшувати дози препарату.

Пацієнти з печінковою недостатністю. У пацієнтів, які отримували вальпроат, описані випадки порушення функції печінки, в тому числі тяжка печінкова недостатність          (див. розділи  «Протипоказання» та  «Особливості застосування»).

Пацієнти літнього віку. Зміни фармакокінетичних показників (збільшення об’єму розподілу та зменшення зв’язування з альбумінами плазми крові, що призводить до збільшення концентрації вальпроєвої кислоти у крові). Однак ці зміни, як правило, мають обмежене клінічне значення. Дозу слід визначати залежно від клінічного ефекту (контроль епілептичних нападів) та концентрації препарату у крові.

 

Побічні реакції.

Вроджені, сімейні і генетичні розлади

Ризик тератогенних ефектів (див. розділ «Застосування у період вагітності або  годування груддю»).

З боку шлунково-кишкового тракту.

У деяких пацієнтів на початку лікування часто виникають нудота, гастралгія, спазми у верхній частині живота, діарея, блювання. Ці явища зазвичай минають протягом декількох днів та не вимагають відміни препарату, хоча у деяких випадках вони можуть потребувати симптоматичного лікування (застосування шлункових цитопротекторів та/або спазмолітиків).

 

Спостерігалися зміни апетиту, які переважно полягали у посиленні апетиту та збільшенні маси тіла.

Дуже рідко спостерігалися випадки панкреатиту (<0,01%), при яких вимагається рання відміна препарату. Наслідки іноді можуть бути летальними (див. розділ «Особливості застосування»).

Гепатобіліарні розлади.

Рідко (≥0,01% та <0.1%) спостерігалося ураження печінки (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку нервової системи.

Нечасто (≥0,1% та  <1%): атаксія.

Повідомлялося про випадки минущого синдрому Паркінсона (рідко).

Сплутаність свідомості або судоми: при застосуванні вальпроату спостерігалося декілька випадків ступору або летаргії, які іноді призводили до тимчасової коми (енцефалопатії), ізольованої або в поєднанні з парадоксальним посиленням судом, і які проходили після припинення лікування або зменшення дози препарату. Ці стани найчастіше виникають при терапії кількома лікарськими засобами (зокрема фенобарбіталом або топіраматом) або після різкого підвищення дози вальпроату.

Були описані дуже рідкісні випадки порушення когнітивної функції з поступовим виникненням і прогресуючим розвитком, які можуть прогресувати до повної деменції і які є зворотними, зникаючи після припинення лікування за період часу тривалістю від кількох тижнів до кількох місяців.

Спостерігалися також й інші транзиторні та/або дозозалежні неврологічні ефекти, до яких належать: дрібноамплітудний постуральний тремор, вертиго, сонливість, седативний ефект, екстрапірамідні розлади. Також спостерігалося психічне та емоційне збудження, зокрема у дітей на початку лікування, у виняткових випадках - розлади мовлення.

Часто спостерігаються випадки ізольованої і помірної гіперамоніємії без змін з боку показників функції печінки, особливо при терапії кількома лікарськими засобами, і це не повинно призводити до припинення лікування.

Однак також повідомлялося про випадки гіперамоніємії, що супроводжувалася неврологічними симптомами (які навіть можуть прогресувати до розвитку коми), які вимагають додаткових аналізів (див розділ «Особливості застосування»).

Також повідомлялося про головний біль.

З боку системи крові та лімфатичної системи.

Спостерігалися часті випадки тромбоцитопенії (див. розділ «Особливості застосування»).

У пацієнтів із асимптомною тромбоцитопенією по можливості показане просте зменшення дози препарату із врахуванням рівнів тромбоцитів і ступеня контролю захворювання, що, як правило, призводить до зникнення тромбоцитопенії.

Рідкісні випадки (≥ 0,01% та <0,1%) анемії, макроцитозу, лейкопенії або панцитопенії.

Аплазія червоного кісткового мозку, в тому числі істинна еритроцитарна аплазія.

Агранулоцитоз.

Часто спостерігалися випадки ізольованого зниження рівня фібриногену або збільшення протромбінового часу (особливо при застосуванні високих доз препарату), зазвичай без пов’язаних з ними клінічних проявів, особливо при застосуванні високих доз (вальпроат натрію пригнічує другу стадію агрегації тромбоцитів) (див. підрозділ «Вагітність»).

Метаболічні та аліментарні розлади.

Дуже рідко (<0,01%): гіпонатріємія.

Синдром недостатньої секреції антидіуретичного гормону (СНСАГ).

Часто спостерігалася ізольована та помірна гіпонатріємія, яка не супроводжувалася змінами показників функціональних печінкових проб, що не вимагало припинення лікування. Однак повідомлялося також і про випадки гіперамоніємії з неврологічними симптомами, яка може прогресувати навіть до виникнення порушень свідомості. У таких випадках необхідно провести обстеження хворого (див. розділ «Особливості застосування»).

Збільшення маси тіла є фактором ризику виникнення синдрому полікістозу яєчників, що вимагає ретельного контролю за станом таких хворих (див. розділ «Особливості застосування»).

Після застосування вальпроєвої кислоти описані випадки виникнення дефіциту карнітину. Проявами цього дефіциту є переважно втомлюваність, астенія та міалгія. У випадку виникнення подібних симптомів слід запідозрити виникнення дефіциту карнітину, спричиненого вальпроєвою кислотою.

З боку шкіри та підшкірних тканин.

Дуже рідко (<0,01%): токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна еритема та екзантематозні висипання.

Часто спостерігалася минуща та/або дозозалежна алопеція.

З боку репродуктивної системи та молочної залози.

Аменорея та дисменорея.

Безпліддя чоловіків.

З боку психіки.

Сплутаність свідомості.

Судинні розлади.

Васкуліт.

Лабораторні дослідження.

Спостерігалися також і деякі інші зміни лабораторних показників, які полягали у зміні активності певних ферментів: АСТ, АЛТ, ЛДГ, лужної фосфатази, амілази. Ці зміни лабораторних показників можуть бути дозозалежними та транзиторними, вимагають здійснення контролю та корекції лікування (зменшення дози або відміни препарату)  залежно від їх характеру та ступеня інтенсивності (наприклад припинення лікування, якщо рівні печінкових трансаміназ більше ніж втричі перевищують верхню межу норми).

З боку імунної системи.

Ангіоневротичний набряк, реакція на препарат, яка супроводжується еозинофілією та системними симптомами (DRESS), алергічні реакції.

У виняткових випадках повідомлялося про виникнення несистемного або системного червоного вовчака.

З боку нирок та сечовивідних шляхів.

Дуже рідко (<0,01%): енурез і нетримання сечі.

У виняткових випадках повідомлялося про ураження нирок.

У дітей спостерігалися ізольовані випадки оборотного синдрому Фанконі, які супроводжувалися наступними симптомами: поліурія з аміноацидурією, рахіт та затримка розвитку. Основний механізм виникнення цих явищ поки що не з’ясований.

З боку органа слуху та лабіринту.

Рідко (≥0,01% та >0,1%): оборотна або необоротна втрата слуху.

Загальні розлади і реакції у місці введення препарату.

Дуже рідко (<0,01%): нетяжкі периферичні набряки.

Збільшення маси тіла. Оскільки це є фактором ризику виникнення синдрому полікістозу яєчників, необхідно ретельно контролювати стан хворого (див. розділ «Особливості застосування»).

Дуже рідко у дітей, чиї матері хворіють на епілепсію, спостерігалася затримка психомоторного розвитку. Однак не можна чітко вказати на причинно-наслідковий зв'язок між генетичними, соціальними, екологічними факторами, захворюваннями матері та протиепілептичною терапією.

 

Передозування.

Ознаки та симптоми.

Клінічна картина передозування може бути дуже різноманітною, починаючи від помірно-тяжких симптомів (сонливість, седативний ефект і та ін.) до тяжкого отруєння (кома різного ступеня, гіпотонія м’язів, гіпорефлексія, міоз, рідко - втрата дихального автоматизму) і метаболічного ацидозу.

При значному передозуванні спостерігалися летальні випадки. Однак прогноз при такому отруєнні, як правило, сприятливий.

У дітей найпоширенішим симптомом при помірно-тяжкому передозуванні є сонливість.

Рівні препарату у плазмі або сироватці крові не завжди відповідають тяжкості симптомів отруєння. При дуже високих рівнях препарату у плазмі спостерігалися епілептичні напади. Повідомлялося про випадки внутрішньочерепної гіпертензії, пов’язаної з набряком головного мозку.

Лікування.

Лікування передозування в умовах стаціонару має бути симптоматичним: промивання шлунка, яке є ефективним впродовж 10-12 годин після прийому препарату, спостереження за станом серцево-судинної та дихальної системи.

При значному передозуванні з успіхом застосовується обмінне переливання крові та гемодіаліз. Однак при цьому слід пам’ятати, що за допомогою діалізу виводиться лише вільна фракція, яка становить приблизно 10%.

У декількох ізольованих випадках ефективним виявився налоксон.

Після того, як гостра фаза отруєння минула, лікування вальпроатом слід відновити у найнижчій ефективній дозі, щоб уникнути ризику розвитку епілептичного статусу.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Депакін Ентерік 300 не слід призначати під час вагітності або жінкам дітородного віку, за винятком випадків, коли це є абсолютно необхідним (наприклад, у випадку неефективності або непереносимості інших лікарських засобів). Під час лікування цим препаратом жінки дітородного віку повинні застосовувати ефективні методи контрацепції.

Ризики, пов’язані з епілептичними нападами.

Клоніко-тонічні судоми та епілептичний статус, що супроводжується гіпоксією, у матері під час вагітності є фактором ризику смерті матері та її ненародженої дитини.

Ризики, пов’язані із застосуванням вальпроату натрію.

У тварин: під час досліджень на мишах, щурах і кроликах була продемонстрована тератогенна дія препарату.

У людини: ризик виникнення вродженних вад плода, спричинених вальпроатом натрію, у вагітних жінок, які приймають цей препарат, у 3-4 рази вище, ніж серед загальної популяції, в якій він становить 3 %. Найчастіше спостерігаються вади, пов’язані з порушенням закриття ембріональної нервової трубки (приблизно 2-3 %), лицьова дисморфія, щілини губи та піднебіння, краніостеноз, вади розвитку серця, нирок та органів сечостатевої системи, а також деформація кінцівок.

Найважливішими факторами ризику виникнення подібних вроджених вад розвитку є приймання препарату у дозах, що перевищують 1000 мг/добу, та комбіноване застосування з іншими протисудомними засобами.

Існуючі дані вказують на те, що при політерапії протиепілептичними препаратами, включаючи вальпроат, збільшується ризик виникнення тератогенних ефектів, порівняно з таким при монотерапії вальпроатом.

Деякі дані вказують на існування зв’язку між внутрішньоутробним впливом препарату Депакін Ентерік 300 та ризиком затримки розвитку, зокрема вербального інтелекту у немовлят, чиї матері отримували лікування вальпроатом з приводу епілепсії. Затримка розвитку часто супроводжується незначним уповільненням розвитку мови та/або значно частішим відвіданням логопеда чи застосування коригувальних заходів, вадами розвитку та/або явищами дисморфізму. Однак дуже важко встановити причинно-наслідковий зв'язок між такими потенційними сторонніми факторами впливу, як низький показник IQ матері чи батька або ж генетичні, соціальні фактори чи фактори зовнішнього середовища, та недостатнім контролем епілепсії у матері під час вагітності. Описано декілька випадків аутизму та пов’язаних з цим розладів у дітей, матері яких під час вагітності приймали вальпроат натрію. Необхідно проводити додаткові дослідження для того, щоб підтвердити чи спростувати усі ці дані.

З урахуванням вищенаведеного жінок дітородного віку необхідно детально інформувати про ризик та користь застосування препарату Депакін Ентерік 300 під час вагітності. У подібному випадку необхідно порадитися зі спеціалістом, а лікарям наполегливо рекомендується обговорювати із пацієнтками питання, пов’язані з репродуктивною функцією, перед тим, як вперше призначати Депакін Ентерік 300, або якщо жінка, що вже отримує Депакін Ентерік 300, планує вагітність.

Якщо жінка планує вагітність, слід переглянути лікування препаратом Депакін Ентерік 300, незалежно від показання, за яким він призначався. Якщо, при будь-якому показанні для застосування, лікування препаратом Депакін Ентерік 300 продовжується після ретельної оцінки його користі та ризиків, бажано приймати Депакін Ентерік 300 у найнижчій можливій ефективній добовій дозі, розподіливши її на декілька приймань. Застосування препарату у формі із пролонгованою дією може бути більш прийнятним, порівняно із застосуванням його інших лікарських форм.

До цього часу не отримано доказів, які підтверджують ефективність додаткового застосування фолієвої кислоти у жінок, які під час вагітності приймали вальпроат натрію.

Однак, з урахуванням її позитивного впливу в інших клінічних ситуаціях, фолієва кислота може призначатися у дозі 5 мг/добу за місяць до та протягом перших двох місяців після зачаття з метою зменшення ризику виникнення дефектів нервової трубки. Незалежно від того, приймає пацієнтка фолієву кислоту чи ні, спеціальне обстеження на наявність вад розвитку плода може буде однаковим.

Під час вагітності лікування вальпроатом не слід припиняти без повторної оцінки співвідношення користь/ризик.

Якщо немає іншої можливості, крім продовження лікування вальпроатом натрію (або не існує альтернативи), рекомендується приймати препарат у мінімальній ефективній добовій дозі та, по можливості, уникати доз, що перевищують 1000 мг/добу.

Необхідно проводити спеціальне пренатальне обстеження пацієнтки незалежно від того, приймає пацієнтка фолієву кислоту чи ні, з метою виявлення дефектів нервової трубки або інших аномалій розвитку плода.

У матерів перед пологами слід провести коагуляційні тести, зокрема визначити кількість тромбоцитів, рівень фібриногену в плазмі та час згортання крові (активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ)).

Ризик для новонародженого.

Повідомлялося про поодинокі випадки виникнення геморагічного синдрому, не пов’язаного з дефіцитом вітаміну К, у новонароджених, матері яких під час вагітності отримували лікування вальпроатом. Цей геморагічний синдром був пов’язаний із гіпофібриногенемією. Спостерігалися також випадки афібриногенемії, деякі з них мали летальний наслідок. Проте цей синдром слід відрізняти від зменшення концентрації факторів згортання крові, пов’язаних із вітаміном К, викликаного фенобарбіталом та індукторами ферментів. Нормальні показники гемостазу у матері не виключають  можливості порушення гемостазу у новонародженого. Тому у новонароджених слід визначати кількість тромбоцитів, рівень фібриногену та проводити коагуляційні тести із визначення кількості факторів згортання крові.

Період годування груддю.

Екскреція вальпроату у грудне молоко є низькою, його концентрація досягає 1-10% концентрації препарату в плазмі крові матері. Однак з урахуванням питань, які постають у зв’язку з наявними даними про гематологічні розлади, уповільнення розвитку мови у немовлят, матері яких під час вагітності приймали цей препарат (див. вище), пацієнткам краще відмовитися від годування груддю.

 

Діти. Препарат призначають дітям з масою тіла більше 17 кг.

Цю лікарську форму не рекомендується застосовувати  дітям віком до 6 років (існує ризик потрапляння таблетки у дихальні шляхи при ковтанні).

 

Особливості застосування.

Застереження.

Початок застосування протиепілептичного препарату іноді може супроводжуватися поновленням епілептичних нападів або виникненням тяжчих нападів чи розвитком у хворого нових типів нападів, незалежно від спонтанних флуктуацій, що спостерігаються при деяких епілептичних станах. У випадку застосування дивальпроату це насамперед стосується внесення змін у схему комбінованої терапії протиепілептичними препаратами або фармакокінетичної взаємодії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), токсичності (захворювань печінки або енцефалопатії – див. розділ «Побічні реакції») або передозування.

В організмі людини діюча речовина препарату перетворюється на вальпроєву кислоту, тому не слід застосовувати одночасно інші препарати, які піддаються такій же трансформації, щоб уникнути передозування вальпроєвої кислоти (наприклад дивальпроат, вальпромід).

Слід виявляти особливу обережність у пацієнтів, схильних до кровотеч.

Вальпроат натрію може стимулювати реплікацію ВІЛ у різних інфікованих клітинних лініях in vitro. Хоча клінічне значення цих даних поки що не встановлене, слід виявляти особливу обережність, призначаючи цей препарат пацієнтам, хворим на СНІД.

Захворювання печінки.

Умови виникнення.

Існують повідомлення про поодинокі випадки ураження печінки, перебіг яких був тяжким або які іноді мали летальні наслідки.

Досвід лікування епілепсії свідчить про те, що до групи найбільшого ризику належать немовлята та діти віком до 3 років з тяжкою епілепсією, особливо пов’язаною з ушкодженням головного мозку, затримкою розумового розвитку та/або метаболічними або дегенеративними захворюваннями генетичного походження, особливо при комплексній протисудомній терапії. У дітей старше 3 років частота виникнення таких ускладнень є значно меншою і поступово знижується з віком. У переважній більшості випадків ураження печінки такого типу спостерігаються протягом перших 6 місяців лікування, зазвичай протягом 2-12 тижнів, та найчастіше - при комплексній протиепілептичній терапії.

 

 

Застережні ознаки.

Рання діагностика базується переважно на клінічній картині. Насамперед треба враховувати два типи симптомів, які можуть передувати жовтяниці, особливо у пацієнтів групи ризику:

- по-перше, неспецифічні системні симптоми, що зазвичай виникають раптово, такі як астенія, анорексія, втомлюваність, сонливість, раптово та іноді супроводжуються багаторазовим блюванням і болем у животі, що повторюються;

- по-друге, рецидив епілептичних нападів, незважаючи на належне дотримання курсу лікування.

Рекомендується повідомити пацієнта або, якщо це дитина, то її батьків, що при появі такої клінічної картини необхідно негайно звернутися до лікаря за консультацією. Крім клінічного обстеження, слід негайно провести печінкові проби.

Виявлення.

Перед початком та протягом перших 6 місяців лікування необхідно періодично проводити печінкові проби. Серед класичних тестів найважливішими є тести, що відображають білково-синтетичну функцію печінки, особливо ПЧ (протромбіновий час).

При підтвердженні аномально низького показника ПЧ, особливо при наявності відхилень від норми інших лабораторних показників (значне зниження рівня фібриногену та факторів згортання крові, підвищення рівня білірубіну та трансаміназ) лікування вальпроатом натрію необхідно припинити. Як застережний захід слід відмінити також і похідні саліцилатів, якщо вони приймалися одночасно, оскільки саліцилати використовують спільні з вальпроатом шляхи метаболізму.

Панкреатит.

У дуже рідкісних випадках спостерігалися тяжкі форми панкреатиту, іноді з летальним наслідком. Ці випадки не залежали від віку хворого та тривалості лікування. Маленькі діти належать до групи особливого ризику. Панкреатит, який супроводжується негативними наслідками, найчастіше спостерігається у дітей молодшого віку або у пацієнтів з тяжкою епілепсією, ушкодженням головного мозку або у пацієнтів, які приймають комплексну протиепілептичну терапію. Якщо панкреатит розвивається на тлі печінкової недостатності, то ризик виникнення летальних випадків значно зростає. У випадку гострого абдомінального болю або таких ознак з боку шлунково-кишкового тракту, як нудота, блювання і/або втрата апетиту, слід зважити можливість розвитку панкреатиту і у пацієнтів з тяжкою епілепсією, ушкодженням головного мозку або у пацієнтів, які приймають комплексну протиепілептичну терапію.

Жінки дітородного віку.

Існує підвищений ризик виникнення вад розвитку у немовлят, які внутрішньоутробно зазнали впливу вальпроату, через можливість виникнення дефектів нервової трубки     (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»). Рішення стосовно застосування Депакіну Ентерік 300 у жінок дітородного віку слід приймати, ретельно зваживши, чи перевищує користь від лікування ризик виникнення вроджених вад розвитку у ненародженої дитини. Це рішення слід прийняти перед першим призначенням Депакіну Ентерік 300, а також перед тим, як жінка, що вже отримує вальпроат, плануватиме вагітність. Під час лікування жінки дітородного віку повинні вживати ефективних заходів контрацепції.

Суїцидальні думки та поведінка.

Надходили повідомлення про виникнення суїцидальних думок та поведінки у пацієнтів, які отримували лікування протиепілептичними засобами за деякими показаннями. Мета-аналіз даних рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень протиепілептичних засобів також показав невелике збільшення ризику виникнення суїцидальних думок і поведінки. Причини цього нез’ясовані, але існуючі дані не дають підстав виключати підвищення такого ризику і при лікуванні вальпроатом натрію та вальпроєвою кислотою. Тому потрібен ретельний контроль за станом пацієнта з метою виявлення будь-яких ознак виникнення суїцидальних думок і поведінки, а також призначення відповідного лікування. Пацієнтів (та осіб, які за ними доглядають) слід попередити, що при появі суїцидальних думок або поведінки слід звернутися за медичною допомогою.

Початок та завершення лікування.

До початку лікування (див. розділ «Протипоказання») та періодично протягом перших         6 місяців лікування необхідно проводити печінкові проби, особливо у пацієнтів групи ризику (див. розділ «Особливості застосування»). Необхідно підкреслити, що як і у випадку застосування більшості протиепілептичних засобів, можливе ізольоване та минуще помірне підвищення рівня трансаміназ без будь-яких клінічних симптомів, особливо на початку лікування. У випадку виникнення цих явищ рекомендується провести більш повне лабораторне обстеження (включаючи, зокрема, визначення протромбінового часу), щоб за необхідності переглянути дози та повторити аналізи відповідно до зміни параметрів. Якщо рівні трансаміназ втричі перевищують верхню межу норми, то, як правило, лікування рекомендується призупинити. Після того, як рівні трансаміназ повернуться до норми, лікування можна відновити, застосовуючи найменшу ефективну дозу. Якщо за цих умов рівні трансаміназ знову підвищаться та досягнуть значень, що втричі або більше перевищують норму, лікування рекомендується припинити повністю. Припинення лікування через підвищення рівнів трансаміназ повинно здійснюватися поступово, а доза має знижуватися приблизно щотижня, залежно від добової дози, що приймалася. Вибір замісного протиепілептичного препарату залишається на розсуд лікаря та залежить від типу епілепсії.

Діти віком до 3 років.

У дітей віком до 3 років рекомендується застосовувати вальпроат натрію виключно у вигляді монотерапії, ретельно зваживши його терапевтичну користь та ризик розвитку захворювань печінки або панкреатиту у пацієнтів цієї вікової групи (див. розділ «Особливості застосування»). У дітей цієї вікової групи необхідно уникати одночасного застосування вальпроату із саліцилатами через ризик розвитку гепатотоксичних явищ.

Згортання крові та час кровотечі.

До початку терапії, а також перед хірургічним втручанням та у разі виникнення спонтанних гематом або кровотеч рекомендується провести аналіз крові (загальний аналіз крові, включаючи визначення кількості тромбоцитів, часу кровотечі та показників згортання крові (див. розділ  «Побічні реакції»).

Ниркова недостатність.

У пацієнтів з нирковою недостатністю може виникнути необхідність у зменшенні дози. Оскільки іноді дуже складно інтерпретувати дані щодо концентрації препарату в плазмі, дозу необхідно коригувати залежно від отриманого клінічного ефекту.

Панкреатит.

У поодиноких випадках повідомлялося про виникнення панкреатиту, тому пацієнти із гострим абдомінальним болем потребують негайного медичного обстеження. У разі розвитку панкреатиту лікування вальпроатом слід відмінити.

Імунологічні порушення.

Хоча відомо, що вальпроат натрію здатен викликати імунологічні порушення лише у виняткових випадках, у пацієнтів із системним червоним вовчаком слід зважити співвідношення користь/ризик від його застосування.

Дефіцит ферментів карбамідного циклу.

При підозрі на дефіцит ферментів карбамідного циклу до початку лікування препаратом  Депакін Ентерік 300 необхідно провести дослідження метаболізму, оскільки існує небезпека виникнення гіперамоніємії.

Цукровий діабет.

У пацієнтів з цукровим діабетом, які отримують вальпроат, деякі метаболіти вальпроєвої кислоти можуть призвести до помилкових хибнопозитивних результатів тестів на кетонурію.

Збільшення маси тіла.

На початку лікування пацієнтів слід інформувати про ризик збільшення маси тіла та вживати відповідних заходів, щоб зменшити цей ефект.

Карбапенеми.

Одночасне застосування із вальпроєвою кислотою/вальпроатом натрію не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Пацієнтів слід попередити про ризик, яким супроводжується керування автотранспортом або робота з іншими механізмами, особливо у випадку виникнення неврологічних побічних реакцій (сонливість та інші) (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнтів слід повідомити про ризик виникнення сонливості, особливо у випадку комплексної протисудомної терапії або одночасного застосування бензодіазепінів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Одночасне застосування з препаратами, які можуть спричиняти судоми або знижувати судомний поріг, повинно бути враховане або не рекомендоване чи взагалі протипоказане,  залежно від можливого ризику. До таких препаратів належить більшість антидепресантів (іміпраміни, селективні інгібітори захоплення серотоніну), нейролептики (фенотіазини та бутирофенони), мефлохін, хлорохін, бупропріон, трамадол.

Вплив вальпроату на інші лікарські засоби.

Нейролептики, інгібітори МАО, антидепресанти та бензодіазепіни. Депакін Ентерік 300 може потенціювати дію психотропних препаратів, таких як нейролептики, інгібітори МАО, антидепресанти та бензодіазепіни, тому необхідно проведення клінічного моніторингу і, можливо, корекція дозування.

Звіробій звичайний: ризик зниження концентрації протисудомного препарату у плазмі крові та зменшення його ефективності.

Фенобарбітал. Депакін Ентерік 300  може збільшувати концентрацію фенобарбіталу у плазмі крові (внаслідок пригнічення катаболізму у печінці) з появою ознак седативного ефекту, що найчастіше спостерігається у дітей. Тому рекомендується проведення клінічного спостереження за пацієнтом протягом перших 15 днів комбінованого лікування і негайне зменшення дози фенобарбіталу у випадку появи будь-яких ознак седації та, по можливості, регулярне визначення концентрації фенобарбіталу у плазмі крові.

Примідон. Депакін Ентерік 300 збільшує концентрацію примідону у плазмі та посилює небажані ефекти цього препарату (седативний ефект). Ця взаємодія припиняється після тривалого застосування препаратів. Потрібен клінічний моніторинг та, можливо, корекція дози примідону, особливо на початку комбінованої терапії.

Фенітоїн. Депакін Ентерік 300 зменшує загальну концентрацію фенітоїну у плазмі. Особливо він збільшує концентрацію вільної фракції фенітоїну із можливою появою ознак передозування (вальпроєва кислота витісняє фенітоїн із його місця зв’язування з білками плазми крові та уповільнює його катаболізм у печінці). Тому рекомендується проводити ретельний клінічний моніторинг. При визначенні рівня фенітоїну у плазмі слід також враховувати концентрацію його вільної фракції.

Карбамазепін. При комбінованому застосуванні вальпроату та карбамазепіну повідомлялося про виникнення клінічних проявів токсичності, оскільки вальпроат може потенціювати токсичну дію карбамазепіну. Тому рекомендується проводити клінічний моніторинг, особливо на початку комбінованої терапії, та, при необхідності, корегувати дозування.

Ламотриджин. При комбінованому застосуванні ламотриджину та вальпроєвої кислоти існує підвищений ризик виникнення висипань на шкірі у випадках, коли до лікування вальпроатом додається ламотриджин. Вальпроат може уповільнювати метаболізм ламотриджину та збільшувати період його напіввиведення, тому іноді може вимагатися корекція дози (зниження дози ламотриджину). Існує припущення, що при комбінованому застосуванні ламотриджину з вальпроатом може збільшуватися ризик виникнення побічних ефектів з боку шкіри, однак до сьогоднішнього дня підтвердження цього немає.

Зидовудин. Вальпроат може збільшувати концентрацію зидовудину у плазмі, що підвищує ризик виникнення токсичності зидовудину.

Вплив інших лікарських засобів на Депакін Ентерік 300.  

Протиепілептичині засоби, які спричиняють індукцію ферментів (зокрема фенітоїн, фенобарбітал, карбамазепін), зменшують концентрацію вальпроату у плазмі крові. У випадку комбінованого застосування лікування слід корегувати залежно від клінічного ефекту та рівня препарату в крові.

Комбінування фелбамату та вальпроату може призвести до підвищення концентрації вальпроату у плазмі крові. Слід регулярно контролювати концентрацію вальпроату у плазмі крові.

Мефлохін прискорює метаболізм вальпроату і, крім того, може викликати судоми, що призводить до зростання ризику виникнення епілептичних нападів під час комбінованої терапії.

Одночасне застосування вальпроату та препаратів, що мають високий ступінь зв’язування з білками плазми крові (саліцилати, фенілбутазон, жирні кислоти), може призвести до збільшення концентрації циркулюючого вальпроату у плазмі крові.

У випадку лікування антикоагулянтами, які є антагоністами вітаміну К, необхідно ретельно контролювати протромбіновий час.

У випадку одночасного застосування з циметидином або еритроміцином існує імовірність підвищення рівня вальпроату у плазмі крові (як результат зниження метаболізму в печінці). Немає достатніх даних для того, щоб визначити, чи виникає взаємодія, характерна для еритроміцину, також і при застосуванні інших макролідів.

Існує припущення про можливість виникнення взаємодії між клоназепамом та вальпроатом. Однак така взаємодія не була продемонстрована, а механізм її виникнення не з’ясований. Однак у випадку комбінованого застосування цих препаратів слід виявляти обережність.

Карбапенем. При одночасному застосуванні з препаратами групи карбапенемів спостерігалося зниження концентрації вальпроєвої кислоти у крові, що приблизно через 2 дні призводило до зниження рівня вальпроєвої кислоти на 60-100%. Оскільки це зниження є значним і виникає швидко, застосування препаратів групи карбапенемів у пацієнтів, стан яких стабілізувався при застосуванні вальпроєвої кислоти, не вважається доцільним, а тому його слід уникати (див. розділ «Особливості застосування»).

Рифампіцин може зменшувати рівень вальпроату у крові, що призводить до відсутності його терапевтичної ефективності. Тому при одночасному застосуванні з рифампіцином може виникнути необхідність у корекції дози вальпроату.

З азтреонамом: ризик виникнення судом через зниження концентрації вальпроєвої кислоти у плазмі крові. Необхідне клінічне спостереження за станом хворого, визначення концентрації препаратів у плазмі крові та, можливо, корекція дози протисудомного препарату під час лікування антибактеріальним препаратом та після його відміни.

З німодипіном (перорально, та, як екстраполяція, парентерально): посилення гіпотензивного ефекту німодипіну через підвищення його концентрації у плазмі крові (зниження його метаболізму під дією вальпроату).

Інші взаємодії.

Одночасне застосування вальпроату з топіраматом супроводжується появою енцефалопатії та/або гіперамоніємії. Пацієнти, які приймають ці два препарати, вимагають ретельного спостереження з метою виявлення можливих ознак та симптомів енцефалопатії, викликаної гіперамоніємією.

Як правило, вальпроат не викликає індукції ферментів. Тому він не знижує ефективності естрогенів/прогестагенів у жінок, які застосовують засоби гормональної контрацепції.

З літієм: Депакін Ентерік 300 не впливає на рівень літію в сироватці.

Вальпроат посилює седативний ефект алкоголю.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Вальпроат натрію є протиепілептичним засобом, що не містить азоту та діє на дуже великий діапазон нападів. Дія препарату, найімовірніше, пов’язана зі збільшенням ГАМК-ергічної активності головного мозку. Активною формою вальпроату натрію, яка застосовується внутрішньовенно або перорально, є вальпроєва кислота.

Хоча жодних рандомізованих подвійних сліпих досліджень не проводилося, опубліковані результати проспективних та ретроспективних відкритих досліджень демонструють, що внутрішньовенний вальпроат ефективно усуває епілептичний статус у пацієнтів, у яких попередня традиційна терапія такими препаратами, як безодіазепіни та фенітоїн, виявилася неефективною.

Згідно з даними опублікованих клінічних досліджень задовільний ефект був досягнутий при застосуванні болюсної дози 15 мг/кг у дорослих та 20 мг/кг у дітей при введенні впродовж не більше ніж 10 хвилин із подальшим введення у дозі 1 мг/кг/годину, якщо необхідно.

Фармакокінетика. Після перорального прийому біодоступність вальпроєвої кислоти у крові є близькою до 100% незалежно від лікарської форми, що застосовувалася. Максимальна концентрація у плазмі крові, за умови приймання натщесерце, досягається в середньому через 3-4 години після приймання препарату. Ці часові інтервали можуть збільшуватися на 2-4 години, якщо препарат приймається під час вживання їжі. Період напіввиведення у недоношених новонароджених значно збільшується, досягаючи 30-70 годин, залежно від ступеня недоношеності, в той час як він становить 20-30 годин у новонароджених, що народилися вчасно, та немовлят впродовж першого місяця життя, та поступово досягаючи показників, характерних для дітей та дорослих, які знаходяться у діапазоні 8-22 годин, із середнім показником 12 годин. При тривалому лікуванні потрібно приблизно два дні для того, щоб досягти стабільних концентрацій у плазмі крові при застосуванні препарату Депакін Ентерік 300.

Вальпроєва кислота проникає у спинномозкову рідину, центральну нервову систему та плаценту, де її концентрації досягають приблизно однієї десятої від загальної концентрації у крові.

Вальпроат натрію не спричиняє індукції ферментів, що містяться у ендоплазматичному ретикулумі гепатоцитів, а тому не прискорює власний розпад або розпад інших речовин, таких як естрогени/прогестагени та антагоністи вітаміну К.

Зв’язування з білками, переважно з альбумінами, є дозозалежним та насичуваним. При загальній концентрації вальпроєвої кислоти у плазмі 40-100 мг/л незв’язана фракція, як правило, становить 5-15%. У пацієнтів з нирковою недостатністю існує тенденція до збільшення частки незв’язаної фракції через зниження рівнів альбуміну, а отже і кількості наявних місць зв’язування.

Вальпроєва кислота інтенсивно метаболізується у печінці (шляхом кон’югації з глюкуроновою кислотою та бета-омега-окиснення). Існує понад 10 відомих метаболітів, деякі з яких продемонстрували протисудомні властивості під час досліджень на тваринах. Препарат виводиться переважно нирками: 70% - у формі глюкуроніду та ±7% - у вигляді незміненої вальпроєвої кислоти. Залишки речовини виводяться через дихальні шляхи та з калом. Має місце ентерогепатична циркуляція.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: білі, двоопуклі таблетки, вкриті оболонкою.

 

Термін придатності. 3 роки.

Не застосовувати препарат після закінчення терміну придатності зазначеного на упаковці.

 

Умови зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці. Зберігати в оригінальній упаковці у сухому місці при температурі не вище +25 °С.

 

Упаковка.

№ 100 (10х10): по 10 таблеток у блістері, по 10 блістерів у картонній коробці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник.

Санофі Вінтроп Індастріа, Франція / Sanofi Winthrop Industrie, France.

 

Місцезнаходження.